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制剂新技术在蛋白多肽类药物中的应用

2012-08-07来源:山东畜牧网访问次数:字号:[ ]
    蛋白多肽类药物属于生物技术药物的范畴,其生物活性强,相对成本低,作用靶点专一,已成功运用到遗传病、慢性病等化学药物疗效不显著的领域中,但由于蛋白类药物相对分子质量大、分子结构复杂、生物稳定性差,在一定程度上限制了其临床疗效的发挥。近年来,蛋白多肽类药物研究与开发已成为新的热点并取得了很大进展,笔者在此就制剂新技术在蛋白多肽类药物中的应用综述如下。

  1 化学修饰
  大量的临床应用发现,天然或重组的未经任何修饰的蛋白多肽类药物具有半衰期短、溶解度低、一定的免疫原性、毒副作用大等特点,减弱了其临床效果PEG。为此从结构和制剂方面对其进行了大量研究,其中利用天然或人工合成聚合物对其进行修饰,改善多肽和蛋白质类药物的药理学性质和体内过程,已发展成为一种重要的方法PEG。目前作为蛋白质的修饰剂有右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、多聚唾液酸、聚乙二醇PEG 等,其中以PEG最常用。
  PEG是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而得到的一类相对分子质量较低的水溶性聚醚,是一种两亲性聚合物,既可溶于水,又可溶于绝大多数的有机溶剂,且具有生物相容性好、无毒、免疫原性低等特点,可通过肾排出体外,在体内不会蓄积。PEG与药物相连,能够增大药物的相对分子质量,减少肾消除,延长药物半衰期;增大水溶性;且$%& 链可包裹于药物表面,能够遮蔽药物的抗原决定簇,降低药物的免疫原性。PEG对蛋白多肽类药物化学修饰的优点已在生产和临床中得到证实。1997年Abucbowski研究证明,PEG醇修饰的蛋白质比未修饰蛋白质更有效Zenzeu等的临床研究表明,皮下给药后干扰素a-2a的吸收相半衰期约为2-3h,而PEG化修饰后药物吸收相半衰期延长为50h左右。Tsutsumi等用琥珀酸酐和N羟基琥珀酰亚胺两步活化的PEG分子来共价修饰干扰素-a修饰后,干扰素-a的体外生物活性下降而血浆半衰期大大延长。赵云利等。分析了PEG修饰对天花粉蛋白抗生育活性和引起过敏反应的影响,发现PEG化修饰能提高天花粉蛋白的体内活性,降低其免疫原性。
  近年来,PEG修饰技术的应用取得了突破性进展,修饰反应的专一性和修饰率都显著提高,修饰技术已从先导性探索进入产品开发阶段,一些蛋白质和多肽类药物的PEG化产品不断上市。随着人类基因组计划的深入研究,越来越多的生物活性肽及蛋白质类化合物将被发现,PEG化技术将成为最大限度地发挥其药效并有效降低其不良反应的重要方法和手段。因此PEG修饰技术的应用显得尤为重要。但还有些潜在问题,如制备过程中某些有害有机物的使用,药物PEG化后体内药代动力学性质的改变可能产生不良反应等,若这些问题能妥善解决,则蛋白质和多肽类药物的开发和临床应用必将进一步发展。
  2 微球技术
  微球是近年来发展的新剂型,系以清蛋白、明胶、聚乳酸等材料制成的球状载体给药系统。微球中的药物分散或包埋于材料中而形成球状实体,微球直径一般为30--100μm。不同粒径范围的微球可针对性地作用于不同的靶组织。由可降解材料制备的蛋白质药物控释微球具有提高药物的利用率、减少药物副作用、维持血药浓度恒定、控制释放速度及靶向给药等几大优点。
  用于制备多肽或蛋白类药物的微球材料主要有可生物降解聚合物和生物黏附材料两大类。前者有明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸钠等,后者有聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物、聚乳酸、聚乳酸聚氯乙烯醇嵌段共聚物、聚丙烯酸酯等。制备多肽及蛋白类药物微球的常用方法包括复乳溶剂蒸发/萃取法、喷雾冷冻干燥法、相分离法、液中干燥法、喷雾干燥法等。
  在研究中发现,对微球表面进行修饰能提高药效,如采用乳化溶剂扩散法在降钙素的PLGA微球表面覆盖一层黏附材料壳聚糖,与原PLGA毫微粒相比,能明显降低血钙水平且能维持48h。这可能是因为壳聚糖及其衍生物能增加细胞间紧密连接的开放,从而有利于药物的细胞旁转运,有效提高亲水性大分子物质的吸收。蛋白多肽类药物微球给药载体目前的研究热点主要集中于多肽微球注射剂和疫苗微球注射剂两大类。采用可生物降解聚合物为骨架材料,将多肽及蛋白药物制成微球制剂用于肌肉或皮下注射,给药后随着聚合物的降解,药物以扩散、溶蚀方式释放,可达到缓释长效的目的。迄今已上市的产品有促黄体生成激素释放激素类似物微球注射剂、可皮下注射的重组人生长激素微球等。
  3 微乳技术
  微乳是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂组成的光学上均一、热力学稳定的液态体系。其液滴一般为10--100nm,生物利用度高。微乳用于蛋白质多肽类药物可以提高生物稳定性,提高其口服制剂的生物利用度。因药物经淋巴管吸收克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍,而且渗透力强,并可根据分散相的量及环境温度D 如体温G 的改变而转相,从而使药物自微乳中释放。
  微乳按结构可分为水包油(o/w)型、油包水(w/o) 型和双连续型微乳。在制备上,微乳是热力学稳定体系,理论上制备时无需外界做功,只要组分比例合适即自发形成,一旦形成即保持稳定,但实际情况下其形成却有动力学方面的阻碍。影响微乳形成的因素很多,尤其是制备所需的时间(即达到平衡所需时间)受诸多因素的影响。虽然微乳的处方设计、制备等还处于研究阶段,但是瑞士Sandoz公司生产的环孢菌素A微乳制剂已经成为商品在全世界销售,给微乳作为递送蛋白多肽类药物的介质带来了希望。
  4 脂质体技术
  脂质体是由磷脂分散在水中形成的、具有双分子层的、直径仅有几十纳米至数微米的超微球状粒子。其优点为:能保护被包裹药物并有效控制药物释放;通过改变脂质体大小和电荷,可以控制药物的分布与清除率;可用单克隆抗体等配体修饰脂质体,使其定向作用于病变部位;脂质体进人体内后主要被网状内皮系统吞噬,能激活机体的自身免疫功能,并使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中累积,减少治疗剂量和降低毒性;脂质体本身对人体无毒性和免疫抑制作用。为避免蛋白多肽药物在口服后被胃肠道破坏,常选择脂质体作为载体。脂质体的制备方法有逆相蒸发法、机械分散法、冷冻干燥法、薄膜法、复乳法、熔融法、PH-梯度法等。
  脂质体可作为多类药物的载体,如抗肿瘤药物、抗病毒药物、抗菌药物、疫苗及蛋白多肽类药物;还可作为诊断药物的载体,如辣根过氧化物酶脂质体;还可作为治疗药物的载体,如超氧化物歧化酶(SOD)脂质。也可用脂质体包裹一些疫苗或作为疫苗佐剂,以增强疫苗的免疫效果,如白细胞介素-6的脂质体和包裹牛血清蛋白(BSA) 。但获准进入临床试验的蛋白质药物脂质体产品还很少。
  脂质体包封蛋白多肽类药物后,可经注射、口服、黏膜、皮肤等多途径给药。虽然目前脂质体以注射给药为主,但由于脂质体可以保护蛋白多肽类药物不被胃肠道消化分解,口服给药方式也是现在的研究重点。
  5 纳米粒技术
  纳米粒为固态胶体颗粒,由天然或人工的高分子聚合物构成,有或无生物降解性,粒径为10-100nm。纳米载药系统的优点在于:有靶向作用,可经血液循环选择性定位于特定的组织和细胞,以达到治疗目的;可以保护药物不被酶类降解,提高药物稳定性、安全性;提高药物的溶解度和溶出度;有一定缓释作用。制备纳米粒的材料较多,大致可分为聚合物和脂质材料,前者制成的纳米粒称为聚合物纳米粒,后者称为固体脂质纳米粒。根据形成原理的不同,聚合物载药纳米粒的制备方法可分为预聚物分散法和单体聚合法,预聚物分散法又包括乳化蒸发、溶剂扩散法、盐析法。
  纳米释药系统输送药物研究已经涉及蛋白多肽类药物、核苷酸类药物、免疫调节剂、抗肿瘤药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗菌药物等。Zambaux等以二氯甲烷为有机相,以聚乙烯醇和人血清白蛋白为表面活性剂,已研究出适于制备载有肽类和蛋白质类药物的纳米粒的方法。载药纳米粒给药途径多为口服和注射。在所有给药途径中,口服给药一直是最受欢迎的给药方式。早有研究表明,纳米粒口服后主要被小肠中的派伊尔氏淋巴结所摄取而吸收入血,且吸收速度与程度对纳米粒的粒径具有明显的依赖性。Kim等发现用聚脲等含氮聚合物包裹的胰岛素纳米粒,因避免了胃和小肠内各种消化酶对胰岛素的降解,大大提高了胰岛素的口服生物利用度。纳米粒静脉注射后可被体内网状内皮系统的巨噬细胞吞噬,从血液循环中迅速被清除,而通过改变纳米粒的表面性质,可以延长载药纳米粒在血液循环中停留的时间,并可起到缓、控释作用。王杰等采用不同的表面活性剂对CsA纳米粒进行表面修饰后,于小鼠尾静脉给药,结果发现,表面修饰可显著改变载ACsA聚乳酸纳米粒的体外细胞摄取和体内在网状内皮系统的组织分布,使CsA在体内的循环时间延长,从而提高生物利用度。
  6 结语
  蛋白多肽类药物在人类疾病治疗中的地位日趋重要。随着制剂新技术在蛋白多肽类药物制备工艺中应用,将会有更多的新型药物在临床上得到应用和推广,从而使其作用得到更好发挥。但制剂新技术应用药物给药系统的研究仍是世界性难题,很多工作还处于实验室研究。目前在蛋白多肽类药物中的应用仅仅限于干扰素、胰岛素、降钙素等为数不多的几种药物,中药蛋白多肽类药物则更少至又少。因此应继续加强这方面的研究工作,以促进蛋白多肽类药物乃至中药蛋白多肽类药物得到更快的发展和应用。


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