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MRI新技术对肺癌靶向治疗与放化疗疗效评价的研究现状与进展

2012-08-07来源:山东畜牧网访问次数:字号:[ ]
    肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其治疗也成为人们关注的焦点。近来,随着分子生物学和基因药理学的不断发展以及放疗设备使用中理念的不断创新,肺癌的多学科综合治疗、分子靶向及个体化治疗都已成为主要的研究热点,如何准确评价上述治疗方法的疗效具有重要的临床意义。目前临床上实体瘤放化疗疗效评价主要依据实体瘤治疗反应评价标准(RECIST)来判断,但其敏感性和准确性均非常有限。MRI 新技术已经逐步应用于肿瘤的定位和良恶性的鉴别等方面, 但利用MRI 新技术对肺癌靶向治疗以及对肺癌放化疗疗效评价的研究与应用还是本领域的难题。
  1 肺癌治疗疗效评价的影像学研究现状
  评价肺癌治疗效果的无创性方法主要包括动态MRI(磁共振成像)、CT 和PET 等。CT 通常用以显示肿瘤大小的改变, 实体瘤疗效评价主要依据RECIST 标准来判断,但其敏感性和准确性不高,难以鉴别肿瘤组织与坏死或纤维化成分。由于组织代谢的改变早于形态学改变,故在肿瘤缩小与肿瘤细胞死亡间存在着时间滞后,尤其对靶向抗血管生成药物疗效的评价更是明显不足和滞后。另外,有研究表明肿瘤组织体积每增加1 mm*3 就会有相应的肿瘤血管生成,而CT 检查很难尽早显示肿瘤组织的微血管情况,因而对于评判早期治疗是否有效存在一定的局限性。PET/CT 作为一种尖端的成像技术能够定量评价体内肺癌组织生物学指标, 结合体外组织分析,可能是指导靶向治疗的理想手段。但PET/CT 也存在明显的不足, 例如对肺内小病灶的显示不理想,在测量小病灶时受部分容积效应的影响,可能对氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取值的测定偏低,有较高的假阴性率及假阳性率,也会因早期放射治疗导致的放射性炎症而受到一定的限制。
  常规MRI检查可区分正常肺组织与肿块、肺不张,但鉴别肿瘤的良恶性及早期淋巴结转移存在一定局限性。目前,MRI新技术在评价肺癌纵隔淋巴结转移、胸膜转移、心包及纵隔侵犯等方面发挥了重要作用。磁共振扩散加权成像(DW-MRI)有助于对肺癌进行组织学分型,有研究者研究发现肿瘤的细胞密度与表观扩散系数(ADC)值呈负相关,即细胞密度高的区域对应较低的ADC 值。动态增强MRI 有助于显示病灶内血供情况、组织细胞结构特点以及与周围组织的关系,还能够反映肿瘤组织的药动学和药效学的关系,有助于早期评价和预测肺癌治疗的效果。此外,MRI 肺功能成像无创评价肺功能也具有一定临床意义。
  2 MRI 新技术对肺癌治疗疗效评价的研究现状与进展
  2.1 MRI 对肺癌靶向治疗疗效的评价在分子靶向药物中,血管生成抑制剂———贝伐单抗是第一个被证实具有生存优势的靶向抗体。目前认为抗血管内皮生长因子(VEGF)药物主要是正常化肿瘤血管及其微环境。一定剂量的贝伐单抗可抑制新生血管的形成,修剪不成熟的肿瘤血管,减少通透性,降低间质压力,改善乏氧和血流灌注,但不具备杀灭肿瘤的能力。贝伐单抗联合放化疗还具有协同作用。
  研究发现,10%~30%非小细胞肺癌中腺癌(包括细支气管肺泡癌)具有表皮生长因子受体(EGFR)变异, 抗EGFR 抗体(mAb806) 化疗药物通过抑制EGFR 磷酸化而阻止其激活, 从而导致肿瘤细胞坏死和凋亡。Klink 等研究发现氯乙环磷酰胺抗肿瘤药物通过拮抗肿瘤供血血管形成而抑制人类肺癌异种嫁接过程。
  随着生物学技术与分子成像的发展,研究者成功地应用特异性抗体与对比剂结合,靶向性显示病变,以反映活体组织的分子水平变化。Remsen 等用1.5 T MR 设备对脑部接种小细胞肺癌裸鼠模型进行扫描,显示经静脉注入与人肿瘤特异性抗体结合的单晶体氧化铁颗粒后肿瘤明显强化,强化程度与肿瘤细胞相关。此外, 有研究者将整合素受体ανβ3抗体包裹的氧化铁颗粒与离体血管内皮细胞孵化后, 行MRI检查以反映内皮细胞整合素受体ανβ3表达水平,后者与肿瘤微血管生成的情况密切相关,但目前单克隆抗体与对比剂结合靶向MRI尚处于临床研究阶段。Padhani 等系统对比研究了MRI 对肿瘤靶向抗血管药物治疗的评价,比较了T2* 动态增强扫描(T2*W-DCE-MRI)与T1W-DCEMRI在肿瘤抗血管药物应用后的肿瘤组织的信号强度变化、体积变化、对比剂量、分析参数及临床应用等,认为T1W-DCE-MRI 更能预测和监测治疗后的疗效, 而T2*W-DCE-MRI 主要应用于对脑肿瘤抗血管治疗后的评价。另外,肿瘤抗血管生成效应也可用不增强磁敏感加权技术和BOLD 技术,研究发现抗血管治疗后4 h 病灶中央即出现信号的减低,这可能与组织的血流量减低及去氧血红蛋白数量的增加有关;但治疗后24 h 其信号又恢复到治疗前水平,说明有望利用上述MRI 新技术对靶向抗肿瘤药物治疗后进行早期的评价。
  2.2 DWI 对肺癌放化疗疗效评价的研究DWI 技术是基于水分子在组织内不同方向的运动为原理,水分子的运动方向受到细胞密度、血管结构及其他自由扩散的物质的影响。近年来,DWI 已在肺癌的淋巴结转移、中心型肺癌与肺不张的鉴别以及肺内良恶性结节的鉴别方面得到应用,并有望取代PET成为肺占位检出和肺癌治疗反应评价的首选方法。Hasegawa 等研究了42例非小细胞肺癌手术前高b值(b值=1 000 s/mm*2)DWI 对纵隔淋巴结转移进行分期以指导临床治疗,表明≤N2期的转移有手术切除的可能。另有研究者应用DWI 序列并测定ADC 值来评价肿瘤的转移情况也取得类似的结果。
  目前,DWI 对肿瘤放化疗疗效的评价已经逐渐从动物实验走向临床,并取得满意的预测疗效的效果。Yuan 等研究新西兰小鼠VX-2 肿瘤模型介入化疗栓塞后不同基因的表达和ADC 值的关系,得出增殖细胞核抗原(PCNA)基因在肿瘤细胞中的表达与肿瘤组织边缘区的ADC 值呈线性相关。从某种程度上说,ADC 值可间接反映肿瘤细胞增殖情况,也就是说,测定肿瘤组织ADC 值可反映某种或某些基因在肿瘤细胞中的表达,从而指导临床针对肿瘤细胞所表达的某种基因进行分子治疗,并根据肿瘤治疗前后ADC 值的不同来检测肿瘤细胞增殖或抑制。Keyzer 等研究了DWI 评价大鼠横纹肌肉瘤模型单剂量放疗和分次放疗前后早期肿瘤的变化, 设定多个b 值(0、50、100、150、200、250、300、500、750、1 000 s/mm*2),测定感兴趣区的ADC 值,结果显示, 不同b 值和肿瘤组织内部不同部位ADC值的变化不同。低b 值(b=0、50、100)的ADC 值在单剂量放射治疗后只是轻度增加,代表治疗后的血管反应。肿瘤的中心部位和肿瘤周边部位ADC 值的变化不同, 肿瘤中央部的ADC 值在分次照射后明显增加,增加的幅度高于单剂量照射,代表着坏死组织; 而肿瘤的周边部位分次照射后ADC 值明显增加, 但是10 d 以后ADC 值又恢复为照射前的水平,有可能与肿瘤由周边部位复发有关。
  因此,可以利用DW-MRI 判断肺癌病人肿瘤治疗后是否有效,且可以早期定位肿瘤复发的区域和范围,指导放疗靶区和剂量的选择。
  2.3 MRI 动态增强扫描(DCE-MRI)对肺癌放化疗疗效的评价DCE-MRI 已经应用于乳腺癌、膀胱癌及骨肉瘤的新辅助化疗和直肠癌、宫颈癌放疗疗效的监测。DCE-MRI 对肿瘤血供特点应采集注射对比剂前、中及后的T1W 影像,其信号强化变化反映一系列的生理和物理因素, 包括组织灌注、对比剂毛细血管通透性、细胞外渗漏间隙容积、组织本身T1弛豫率、成像序列、成像参数等。肿瘤治疗后的信号强度变化可反映肿瘤内部血流速度和表面区域渗透性的强弱;对比强化程度的变化还可以反映肿瘤的异型性。
  Muruganandham 等采用DCE-MRI 技术研究应用抗肿瘤药物后肿瘤组织边缘和中心MR 信号强度的变化, 以评价抗肿瘤制剂疗效与作用机制。在肺癌模型上,观察应用抗肿瘤药物前和药物应用后24 h、7 d 和14 d 的肿瘤抑制情况,DCE-MRI 显示肿瘤组织边缘在用药后7 d, 对比剂的吸收和退出与用药前明显不同,实验组呈现治疗后肿瘤体积缩小、增强扫描早期强化率减低、晚期信号值逐渐增加的动态变化特点,而对照组则于动态增强晚期信号值快速减低。Cyran 等研究显示大分子量对比剂增强MRI 检查可检测注射7 d 的二甲基亚砜(DMSO)减少肿瘤微血管渗漏的效应。Pickles 等认为DCE-MRI 能够显示肿瘤组织的新生血管, 从而评价治疗后肿瘤组织的病理反应,而这种病理反应比肿瘤的体积变化出现更早。应用此技术比较乳腺癌化疗前后体积及肿瘤强化幅度、强化率以及细胞外、血管外间隙等参数的变化来评价肿瘤化疗的疗效,也得出了相同的结论。
  DCE-MRI 也被用于肿瘤放疗的疗效检测。有研究显示,MRI 的像素和体素能够区分肿瘤的可能复发区, 并指出放疗后2 周行DCE-MRI 在预测肿瘤复发方面具有重要临床意义。DCE-MRI 还可通过监测血管反应来评价肿瘤治疗前和治疗中的并发症,并有望检测或预测射线对正常组织的毒性作用。Ljumanovic 等比较了喉癌放疗前后MRI信号及肿瘤范围变化以监测放疗疗效。研究认为放疗后组织的信号变化多样,例如脂肪沉积、放疗后瘢痕组织在T2WI 上均呈现信号的减低, 而残存的肿瘤组织仍呈高信号,增强后明显强化,因此有利于鉴别肿瘤组织和放疗后的反应。但由于放疗后的4 个月内会出现组织水肿及放射性炎症, 在T2WI 上亦表现为高信号, 会出现假阳性, 因此主张在放疗4个月后用MRI 对其进行监测能提供更加准确的信息。Keyzer 等认为肿瘤治疗是否有效主要表现为肿瘤组织内部坏死组织的增加和血液灌注的减低。
  他们分析时间-信号强度曲线的两个参数———早期强化斜率和强化峰值,治疗后两者的降低说明治疗有效。因此,DCE-MRI 不仅可以通过形态、体积及周围血管的关系对肿瘤进行形态学的检查,还可以通过肿瘤组织内信号强度的变化、分析时间———信号强度曲线的最大强化斜率、强化幅度及强化率来评价化疗药物治疗和放射治疗的疗效。
  2.4 磁共振波谱成像(MRS)对肺癌放化疗疗效的评价1H-MRS 已经应用于前列腺癌的分期和治疗方案的选择及疗效的评价,其在脑肿瘤的应用亦非常广泛,具有较高的敏感性。MRS 通过对正常组织和肿瘤组织胆碱水平的监测,能够对肿瘤辅助治疗后的数天内疗效的评价提供重要的信息。含胆碱化合物的聚集是细胞膜磷脂新陈代谢改变的生物标记,是恶性肿瘤的征象,如治疗有效,则胆碱水平降低,胆碱峰下降。MRS 能够反映化疗药物的新陈代谢及动态变化,通过测量药物的药代动力学来评价肿瘤组织对药物的反应。在药理学应用方面能够测量灌注、组织改变及生化调节。MRS 用于肺癌的检测较少,由于匀场局限性而使体外1H-MRS 在肺组织内应用比较困难,其最大的问题是图像上观测与乳酸峰重叠的脂质信号及心脏和呼吸运动导致的匀场和定位困难。Yokota 等利用MRS 获得乳酸、胆碱和肌酸水平作为非小细胞肺癌预后评价的指标,其研究表明,肺癌(细支气管肺泡癌和鳞状细胞癌) 肌酸峰较高, 乳酸峰越高表明预后越差(P=0.039), 但是胆碱和肌酸的比值高低对评价肺癌预无明显意义。Leij-Halfwerk 等应用31P-MRS 测量健康志愿者和进展期肺癌病人在输注三磷酸腺苷后肝能量和磷酸化的状况。而19F-MRS 有可能预测19F 标记的药物治疗的疗效。因此可以应用该项技术,通过测定含胆碱、肌酸及乳酸的化合物水平及比值对肺癌治疗后的疗效和预后进行评价。
  3 MRI 新技术评价肺癌治疗疗效的限度与前景MRI 可以快捷、无创、无辐射、在活体上重复实施,通过显示抗肿瘤治疗后肿瘤的形态、平均体积、供血血管情况、肿瘤内部组织成分及肿瘤的信号强度等来达到评价肿瘤治疗疗效的目的,具有重要的临床实用意义。
  肺部MRI 应用也具有一定的局限性,主要表现在以下几个方面:肺实质内质子密度很低,缺少产生MRI信号的物质基础,使得肺部MR成像分辨率较低; 心脏和呼吸伪影影响肺部MRI的影像质量;肺癌血供本身的特点、组织学类型的复杂性也会对MR成像造成一定的影响。但是随着MRI 成像技术的不断成熟和新技术的不断涌现, MRI肺通气或灌注成像已成为可能,并且在分子成像及肺癌靶向治疗方面取得了一定进展,具有良好前景。

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