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咪唑类抗癌药物研究进展

2012-08-07来源:山东畜牧网访问次数:字号:[ ]
  癌症是当前严重威胁人类健康的重要疾病之一,其治疗和预防引起广泛重视。目前的治疗方法有手术切除、放射治疗、化学药物治疗等,但仍主要以化学药物治疗为主。当前临床用于治疗癌症的化学药物种类较多,如铂类、氮芥类、三唑类等,但大多数药物由于毒性大、不良反应多、生物利用度低而使其应用受到了限制。因此,寻找高效、低毒的抗癌药物已成为当前药物化学领域重点研究课题之一。
  咪唑环是生物体内组胺、组氨酸产生生物活性和发挥生理作用的重要基团。咪唑环是结构中含有2个氮原子的五元芳氮杂环,易产生多种非共价键相互作用,如氢键、与金属离子配位和π2π相互作用等。以这种特殊结构的咪唑环构筑的咪唑类衍生物具有较大的发展潜力,如作为人工受体用于分子识别,作为人工酶用于仿生催化,作为药物具有广泛的生物活性,如组胺受体阻滞剂、质子泵抑制剂、抗病毒、抗癌等。尤其作为抗癌药物显示了广阔的应用前景,近些年来其研究备受关注且日益活跃。该领域已经取得了许多重要成果,其中有多个咪唑类化合物已作为抗癌药物应用于临床,如甘氨双唑钠、法曲唑( fadrozole) 、达卡巴嗪( dacarba-zine) 、替莫唑胺等。
  鉴于咪唑类抗癌药物在癌症治疗中的潜在应用,且作者未见国内外文献专门报道咪唑衍生物在整个抗癌药物领域的研发概况,结合本实验室的研究工作,在此综述咪唑类化合物作为抗癌药物在放射增敏剂、法尼基转移酶抑制剂、细胞色素P450抑制剂、血管生成抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、周期素依赖型蛋白激酶抑制剂及肿瘤耐药逆转剂等方面的最新研究与开发进展。
  1 放射增敏剂
  肿瘤内的乏氧细胞能引起肿瘤产生针对放疗或化疗的保护蛋白(金属硫蛋白和突变型p53 蛋白) ,增加肿瘤对放、化疗的抵抗性,从而降低肿瘤细胞对放、化疗的敏感性,导致肿瘤的放、化疗失败。因此,乏氧细胞成为肿瘤放、化疗的重要靶点之一。
  硝基咪唑类化合物是国内外公认、且研究较为成熟的一类抗肿瘤放射增敏剂。硝基咪唑类放射增敏剂为亲电化合物,对肿瘤乏氧细胞有拟氧作用,能敏化乏氧细胞,达到放疗增敏的目的。其硝基部分经单电子还原生成硝基自由基负离子,在乏氧区进一步还原生成毒性代谢物如亚硝基或羟胺衍生物,可杀死乏氧肿瘤细胞。因此,该类化合物可作为肿瘤乏氧细胞的生物还原剂。
  1. 1 乏氧细胞放射增敏剂 乏氧细胞放射增敏剂能在固定照射损伤的过程中起代替氧的作用,并且能抑制射线对肿瘤乏氧细胞DNA的损伤修复,从而增加乏氧细胞对离子化放射的敏感性,提高放、化疗的效果。
  米索硝唑(misonidazole, M ISO, 1a)是第一个用于临床研究的乏氧细胞放射增敏剂,因临床研究发现该药具有较大的神经毒性,而限制其进一步应用。含酰胺键的依他硝唑( etanidazole, ETA, SR2508,1b)的神经毒性比米索硝唑1a 低3~4倍,放射增敏活性与米索硝唑相当。由于其脂溶性小、代谢快、口服利用度低等缺点,在头颈部肿瘤放疗的Ⅲ期临床随机试验中被淘汰。由此可见,在硝基咪唑类化合物的N原子1位上引入酰胺基团,能降低其神经毒性。化合物1的结构式见图1。
  



  含有酰胺基团的KIN2806 (Ro71052, 2a )是具有诱导细胞分化、阻止肿瘤转移和提高免疫应答等特性的乏氧细胞放射增敏剂。在其结构基础上,通过分子轨道理论计算、设计并合成的一系列酰胺硝基咪唑化合物也具有放射增敏活性和抗肿瘤转移活性。其中, TX-1877 (2b)的活性较好,其放射增敏活性与米索硝唑1a相当,略低于2a;亲水性和抗肿瘤转移活性比2a强。放疗使用时则能显著地抑制肿瘤的再生长。化合物2的结构式见图1。内源性非蛋白硫醇(NPSH)决定着生物细胞对放射的响应。还原型谷胱甘肽( GSH)是其中典型的内源性非蛋白硫醇,能保护细胞内的分子免受射线损伤。因此,降低肿瘤细胞中的GSH浓度能增强肿瘤乏氧细胞对放射的响应。炔丙基砜化合物3具有降低肿瘤细胞中的GSH浓度和放射增敏双重作用,其中,含对硝基基团的化合物3a和3c在磷酸盐缓冲溶液中能显著降低肿瘤细胞内的GSH浓度,并在体外具有较高的放射增敏活性。化合物3的结构式见图1。
  在甲硝唑的结构基础上设计合成的甘氨双唑钠(CM-Na, 4)是一种新型的52硝基咪唑化合物,是我国自行开发、研制的一种新型放射增敏剂,也是目前临床上惟一的高效低毒放化疗增敏剂。本品适用于头颈部肿瘤、食管癌、肺癌等实体瘤的放射治疗,单独使用无抗癌作用。其用法为放射治疗前按体表面积800mg·m- 2加入100 mL生理氯化钠溶液中充分摇匀,在30 min内静脉滴注完, 60 min内进行放射治疗。化合物4的结构式见图1。
  1. 2 生物还原剂 生物还原剂是一类对乏氧细胞有特异毒性的药物,具有选择性地杀死乏氧细胞和放射增敏双重功效,是近年来放射增敏研究的热点。含氮丙啶基团的化合物RSU-1069( 5 )能与DNA单加成,引起DNA 链断裂和交联。因临床研究发现该药对胃肠道的不良反应较大,而限制其应用。其衍生物PD-130908 ( 6)的放射增敏活性与5相当,是米索硝唑1a 和依他硝唑1b的10倍;其毒性比5要小,耐受的pH值也较5低,适宜于口服给药。化合物5和6的结构式见图2。


  


  化合物CI-1010 (7)是一个亲水的DNA烷化生物还原剂,在乏氧细胞中选择性地生物还原代谢,通过形成交联和断链使DNA烷基化,从而诱导感光细胞凋亡。因在所需剂量下发生不可逆视网膜毒性而终止了其进一步的研究。4-硝基咪唑化合物8是烷化剂氮芥的生物还原前药,在乏氧的R IT-1细胞中能选择性地与DNA交联;该化合物作为放射增敏剂与顺铂联用有体内活性,但因细胞毒性太大而不能成为细胞毒类药物。在硝基咪唑聚胺衍生物的结构基础上,通过末端胺烷基化,得到化合物9。通过多胺运输系统,该化合物能被癌细胞选择性地吸收。
  因此,其对乏氧细胞具有选择性的细胞毒作用和放射增敏作用。化合物7~9的结构式见图2。
  1. 3 其他硝基咪唑类放射增敏剂 肿瘤血管的抑制能阻断肿瘤的营养供应,以促使肿瘤坏死。TX-1898 (10)含2个药效团:一个是具有放射致敏作用的2-硝基咪唑,一个是具有抑制血管生成作用的卤乙酰氨甲酰基团。其浓度为10 μmol·L - 1时, 对EMT6 /KU细胞具有较好的放射增敏活性;当其含量为5μg时,能抑制93%的肿瘤血管生成,其抑制作用比临床试验的血管生成抑制剂TNP2470 (78. 1% )高。因此, TX-1898 具有放射增敏活性和血管生成抑制活性,是具有开发前景的抗血管生成的乏氧细胞放射增敏剂。化合物10的结构式见图2。
  2 法尼基转移酶抑制剂( FTIs)
  法尼基转移酶( FTase)是锌金属酶,能催化Ras蛋白的半胱氨酸酯化,而Ras蛋白具有致癌活性,是调控细胞分裂与增殖的一种GTP结合蛋白,在细胞生长和肿瘤生成中起着重要的作用。因此, FTase作为抗肿瘤抑制剂的作用靶点,已成为抗癌药物研究的热点领域之一。
  FTIs通过抑制半胱氨酸残基法呢基化而使Ras蛋白酯化修饰受阻,使Ras蛋白不能定位于细胞膜,无法行使其信号传导功能,从而使那些依赖于Ras蛋白的肿瘤生长受到抑制,达到抗肿瘤的作用。目前,对咪唑类化合物作为FTIs的研究工作较多,按照其药效结构可分为: p-氰苄基类、N-芳基哌嗪酮类及其他咪唑类FTIs。
  2. 1 p2氰苄基类FTIs 含p-氰苄基咪唑类FTIs作用于酶活性位点时,除咪唑环上的3 位氮原子与FTase中的一个锌原子结合外,氰基也与酶中的羟基结合,从而加强与酶相互作用,使FTase失活,达到抗肿瘤的作用。按照p-氰苄基在咪唑上取代的位置不同,可分为1-( p-氰苄基)咪唑类FTIs和5-( p-氰苄基)咪唑类FTIs。
  2. 1. 1 1-( p-氰苄基)咪唑类FTIs Dinsmore等合成了一系列含二芳基的p-氰苄基咪唑类衍生物,其具有FTase抑制活性。在二芳基醚中,化合物11a具有较好的活性,能有效地抑制FTase,并对FTase的半抑制浓度( IC50 )为8 nmol·L - 1 ;当其对FTase的最低抑制浓度(M IC)为0. 25~1μmol·L - 1范围时,也能对软琼脂中突变的v-Ha-ras RAT1细胞产生抑制作用;当IC50为1~10μmol·L - 1范围时,也能有效抑制N IH3T3细胞中的Ha-ras蛋白。若将醚变为硫醚,其活性变化不大;若用羰基或磺酰基取代氧,能显著地提高化合物的活性,如二芳基酮化合物11b和二芳基砜化合物12a 对FTase的IC50分别为0. 8nmol·L - 1和0. 7 nmol·L - 1。为获得活性更好的化合物,进一步优化化合物12a 的结构得到12b。在咪唑和芳环上同时引入甲基,其活性比其单独引入甲基好,化合物12b的IC50低至0. 45 nmol·L - 1。化合物11和12的结构式见图3。


  



  含p-氰苄基咪唑的醚化合物13能有效地抑制FTase,并具有良好的药动学特性。其中,含亚甲二氧基的化合物13a 能高效、选择性地抑制FTase(GGTase2I/FTPase = 32 000, IC50 = 0. 1 nmol·L - 1 ) ,其口服生物利用度为11. 3%。含三氟甲氧基的化合物13b也能有效地抑制FTase,其IC50为0. 65nmol·L - 1 ,在其结构基础上以萘基替代苯环取代苯腈的邻位,所得化合物14活性增强,其IC50为0. 38nmol·L - 1。在化合物14的结构基础上用吲哚替代苯环,所得化合物15的IC50可低至0. 15 nmol·L - 1 。
化合物13~15的结构式见图3。
  含p-氰苄基咪唑的32氨基吡咯酮化合物16是一个高效、低相对分子质量、不含肽键和巯基的FTIs,具有生物利用度好、血浆清除率低和半衰期短的特点。肿瘤细胞中的P-糖蛋白过表达,可导致多药耐药。由于是P2糖蛋白的酶作用物,其在肿瘤治疗中将有助于降低肿瘤细胞对抗癌药物的耐药性,从而增强化疗药物的抗癌作用。化合物16的结构式见图3。
  2. 1. 2  5-( p-氰苄基)咪唑类FTIs p-氰苄基在咪唑5位上的取代,所得一系列化合物也能有效、选择性地抑制FTase。化合物17 的IC50为0. 48 nmol·L - 1 ,它能选择性地抑制FTase,其抑制活性超过GG-Tase-I ( geranylgeranyltransferase-I, IC50 = 540 nmol·L - 1 ) 1 000多倍。体内试验表明,化合物17具有良好的药动学特性, 生物利用度为57% , 半衰期为1. 7 h,现已进入临床试验阶段。化合物17的结构式见图4。


  



  为获得活性好的FTIs,用吡啶腈基团取代苯腈基团,并用芳基取代另一侧的苯腈基团,得到一系列有显著活性的化合物。其中,化合物18a 的活性最好,在抑制Ras蛋白法尼基化(RP)中的半数有效浓度值( EC50 )为2. 1 nmol·L - 1。体内试验表明,其口服生物利用度低,仅为9. 4%。化合物18的结构式见图4。
  在化合物18的结构基础上,通过吡啶腈基团与苯腈基团换位,然后在吡啶腈基团3位上取代,所得化合物19的活性降低。X射线结构研究表明,这是因为取代基多、位阻太大而不能结合活性部位的蛋白质残基所致。为提高化合物的活性,用芳基取代吡啶腈的2位。活性测试结果表明,所得化合物的活性有所提高,且双环在吡啶腈2位的取代,其活性与单环取代相当,其中,化合物20的活性较好,其抑制RP的EC50为1. 2 nmol·L - 1。体内试验表明,该化合物也具有良好的药动学特性,在实验动物犬模型上的生物利用度为90%,猴模型上为56%。用不同基团取代吡啶腈的6位,所得化合物-1对FTase的IC50为0. 25 ~0. 99 nmol·L - 1 ,其中,化合物-1a抑制RP的EC50为0. 40 nmol·L - 1。体内试验表明,化合物-1a的生物利用度相对较低;化合物-1b在实验动物犬模型上也具有较好的药动学特性,其生物利用度可达78% ,但在实验动物猴模型上其药动学差,其生物利用度为0. 9%。化合物-1c的活性与21a 相当,其结合FTase 和羟基法尼基磷酸盐(HFP)活性位点的X射线晶体结构研究显示:咪唑的3位氮连接锌原子,且距离为2. 6 ;苯腈基团位于羟基法尼基磷酸类异戊二烯和疏水残基之间;吡啶腈及其环上的3-氯苯基靠近FTase 的疏水残基。化合物19~21的结构式见图4。
  2. 2 N 2芳基哌嗪酮类FTIs GGTase-I是一个同功的异戊烯转移酶,能激活致癌的Ki-ras蛋白。含N-芳基哌嗪酮基团的化合物对GGTase-I有潜在的抑制活性,如含1-取代的p-氰苄基咪唑基团和N-芳基哌嗪酮基团的化合物-2是一个双重抑制剂,体外能有效地抑制FTase和GGTase-I,对FTase和GGTase-I的IC50分别为2和95 nmol·L - 1 ,现处于临床试验阶段。用芳氧基取代化合物22的苯腈邻位或用联苯基取代其苯腈基团,结果表明用芳氧取代苯腈的邻位所得化合物也具有双重抑制活性,但对FTase的抑制活性降低;而联苯基取代苯腈基团,其活性有所提高,其中, p-三氟甲基联苯基是较好的取代基,在其结构上引入甲氧基,所得化合物23的抑制活性有所提高。在化合物-3的咪唑和哌嗪酮之间插入乙基,能显著提高化合物的活性,如化合物23a ~23c对FTase的IC50分别为5. 7, 1. 6和0. 17 nmol·L - 1。化合物22 的大环类似物也具有双重抑制活性,活性测试结果表明,氰基是取代苯基邻位的较好基团,化合物24对FTase和GGTase-I的IC50可分别达到0. 25和16 nmol·L - 1。化合物22~24的结构式见图4。
  2. 3 其他咪唑类FTIs 4-苯基喹啉酮化合物25(tip ifarnib, R115777)也是很有效的FTIs,其IC50为0. 57 nmol·L - 1 ,现处于治疗血液病的Ⅱ期临床试验和治疗实体瘤的Ⅲ期临床试验。25具有选择性好、活性高等特点,在晚期骨髓瘤Ⅱ期临床试验中具有很好的耐受性。在其结构基础上,用42喹诺酮取代2-喹诺酮,所得化合物26 也是有效的FTIs。化合物25和26的结构式见图5。


  



  含萘的叔胺化合物27 能有效、选择性地抑制FTase, 27a和27b的IC50分别为0. 37和0. 39 nmol·L - 1。其中,化合物27b对FTase的抑制活性比处于癌症Ⅲ期临床试验的抑制剂SCH66336 ( IC50 = 7. 8nmol·L - 1 )强。体内试验表明,化合物27a, 27b具有半衰期短( ≤1 h)和口服生物利用度低( ≤10% )的缺点,还需进一步改善其药动学性质。化合物27的结构式见图5。
  3 细胞色素P450( CYP450)抑制剂
  CYP450是一种含高铁血红素的蛋白,在生物合成类固醇激素如肾上腺皮质素、雌激素和雄激素等过程中起着关键作用。因此,它作为激素依赖性疾病的作用靶点,引起了特别的关注。
  3. 1 CYP19抑制剂 CYP19是CYP450家族中的一员,是催化雌激素生物合成的限速酶,而70%的乳腺癌与雌激素有关,因此, CYP19 成为治疗雌激素依赖性疾病乳腺癌的靶点。CYP19 抑制剂通过抑制CYP19的活性来降低雌激素水平,从而达到抗乳腺癌的目的。
  CYP19抑制剂可分为甾体类和非甾体类,因甾体类化合物的不良反应大,故非甾体类抑制剂得到了很好的发展。非甾体咪唑类CYP19抑制剂通过3位氮原子上的孤对电子与血红蛋白的亚铁原子结合,与内源性底物竞争芳香化酶活性位点,从而抑制酶的活性,达到抗癌的作用。
  法曲唑( fadrozole, CGS16949A, 28 )是应用于临床的第二代非甾体抗乳腺癌药,因引起恶心、厌食、疲劳等不良反应而使其应用受到了一定的限制。咪唑化合物29 (CGS-18320B, IC50 = 5 nmol·L - 1 )是有效的CYP19抑制剂,其对鼠卵巢CYP19的抑制活性比临床使用的乳腺癌药阿那曲唑(anastrozole, IC50 = 25 nmol·L - 1 ) 、来曲唑( letro-zole, IC50 = 7 nmol·L - 1 )都强。化合物28和29的结构式见图6。


  



  咪唑化合物30的抑制活性比氨鲁米特( amin-oglutethimide, IC50 = 5. 2μmol·L - 1 )强,其中,化合物30c对CYP19的抑制活性只比应用于转移乳腺癌一线治疗的来曲唑( IC50 = 0. 018μmol·L - 1 )低212倍,其IC50为0. 040μmol·L - 1。咪唑异黄酮化合物31与内源性底物竞争芳香化酶活性位点,从而抑制芳香酶活性,达到抗乳腺癌的作用,其抑制活性比氨鲁米特强4. 4倍。化合物30和31的结构式见图6。
  3. 2 CYP17抑制剂 CYP17是CYP450的一个单氧合酶,是催化雄性激素生物合成的一个关键酶,而80%的前列腺癌与雄性激素有关,因此, CYP17成为治疗雄性激素依赖性疾病前列腺癌的靶点。CYP17抑制剂通过抑制CYP17的活性,从而阻断雄性激素的生物合成,达到抗前列腺癌的作用。抗真菌的酮康唑( ketoconazole, 32)是第一个应用于临床研究的CYP17抑制剂,能快速降低难治性前列腺癌的血睾酮水平,但因选择性低、不良反应多而限制其临床应用。利阿唑( liarozole, 33)是第一个维甲酸代谢阻滞剂,通过提高瘤内维甲酸的浓度来促进癌细胞分化,可以用作实体瘤的分化治疗(differentiation therapy) 。化合物33 在体内外对雄激素依赖性前列腺癌显示出较强的抑制作用,但因缺乏选择专一性而限制其应用。苯并咪唑衍生物VN /12421 (34)在体内外都具有较好的抗癌活性,其在体内对前列腺癌肿瘤细胞生长的抑制作用比去雄激素治疗更有效,现已进入临床试验阶段。化合物32~34的结构式见图7。


  



  抗真菌的白呋唑(bifonazole, 35a)对实验动物鼠CYP17酶显示弱的抑制活性,基于其结构发展了氟取代的联苯化合物,其中,化合物35b的活性较好,体内外对FTase都有抑制作用; 按剂量5 mg·kg- 1给药, 2 h后它能将实验动物的睾酮血浆浓度降低,生物半衰期大约为6 h。其类似物35c, 35d和36对鼠的CYP17酶,尤其是人的CYP17酶有更强的抑制作用,其活性高于酮康唑( IC50 = 0. 74μmol·L - 1 ) , IC50分别为0. 17, 0. 24和0. 25μmol·L - 1。可见,在咪唑和联苯之间的亚甲基上引入甲基,能提高化合物的抑制活性;闭环形成相应的苯基二氢化茚化合物,其活性降低。化合物35c和35d在动物上的体内药理学实验研究显示,若按剂量0. 019mmol·kg- 1给药, 2 h后能显著降低SD ( Sp rague Dawley)雄鼠的睾酮血浆浓度;其中, 35d在6 h后对CYP17酶仍有很强的抑制作用。因此,化合物35d是研发抗前列腺癌药的一个新先导物。化合物35和36的结构式见图7。
  研究发现, 联苯化合物37a ~37d 是双重的CYP17和CYP19抑制剂,其在体外有活性而体内失活,这是因其经体内氧化而迅速降解所致。若以氟原子取代苯环上的氢,不仅能增加分子的代谢稳定性,而且能提高亲脂性,在理论上有助于细胞渗透。活性测试结果表明,氟取代的联苯衍生物能有效地抑制CYP17,但对CYP19的抑制作用很弱,并且间位氟取代衍生物的活性优于邻位氟取代。氟取代的苯并噻吩衍生物对CYP17 也有显著的抑制作用。其中,氟在苯并噻吩5位上的取代,其活性比4, 6, 7位的取代高,能有效地降低睾酮浓度;在咪唑的4位上通过丙烯链连接该结构的2位,其活性优于1-H咪唑。活性测试结果表明,在丙烯链上引入疏水基团甲基,可提高化合物对CYP17的抑制活性。体内试验表明,化合物(S ) 238的体内活性较好,在延长作用时间后也对CYP17有强的抑制作用。化合物37和38的结构式见图8。


  


  含二甲氧基萘环的咪唑衍生物是有效的CYP17抑制剂。在CYP17 中,其甲氧基的氧与Thr101 的羟基形成氢键,异丙基插入Ala367,Met369,Ile371,Pro372和Phe 484形成的亲脂袋中,虽其羟基不与CYP17相互作用,但羟基与异丙基的合并插入对CYP17产生了最佳抑制作用。其中,化合物(S ) 239对CYP17有较好的抑制活性,能有效地抑制睾酮的生物合成,有望成为抗前列腺癌药。化合物39的结构式见图8。
  4 血管生成抑制剂
  实体瘤的生长和转移依赖血管生成,而血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成中的一个重要因子。经受体酪氨酸激酶KDR (VEGFR-2 ) 介导,VEGF能选择性地促进内皮细胞分裂。因此,酪氨酸激酶KDR抑制剂能抑制血管生成,具有抗肿瘤作用。化合物40 能有效选择性地抑制酪氨酸激酶KDR,并具有良好的药动学性质:生物利用度高、半衰期长、血浆清除率低。结构分析表明,吡啶酮取代能提高化合物的亲脂性,使化合物与受体结合更容易,这有利于提高化合物的抑制活性。化合物40的结构式见图9。2, 5-取代的苯并咪唑衍生物41具有抗血管生成特性。其中,化合物41a 能抑制血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子介导的内皮细胞生长,其对血管内皮生长因子的IC50为29~79nmol·L - 1 ,无细胞毒作用,而且能抑制微管形成。体内药理学研究表明,其在体内无血管生成抑制活性。其类似物41b能特异性地抑制血管生成,体内对血管生成有70%的抑制作用,并无体内不良反应和体重减轻现象。进一步提高其抑制活性和抑制专一性,并改善其药动学性质,化合物41将有望成为有效治疗侵袭性肿瘤、糖尿病性视网膜病和类风湿关节炎的安全药。化合物41的结构式见图9。


  



  5 拓扑异构酶( Topo)抑制剂
  Topo是参与细胞DNA复制、转录、重组和修复等基本活动的重要核酶。根据其作用功能不同,可分为Topo I型和TopoⅡ型两类。其抑制剂主要通过形成“DNA-药物2酶”三聚复合物来干扰DNA 的复制而发挥抗肿瘤作用。
  5. 1  Topo I抑制剂 双苯并咪唑衍生物Ho-echst33258 (42a )和Hoechst333254 ( 42b)都是DNA小沟结合配体,对人肿瘤细胞具有高抑制活性,是有效的Topo I抑制剂。其中,被广泛用作DNA荧光标记的Hoechst33258对4~5个碱基的A /T序列有很强的亲和性。若用碘修饰取代基的邻位,所得碘代物具有较强的抗癌活性。化合物42 的结构式见图10。


  


  化合物43是Topo I毒剂,对人淋巴母细胞瘤和RPM I8402细胞有细胞毒作用,其半数致死浓度(LC50 )值为0. 01~0. 50μmol·L - 1范围时,对许多种癌细胞有显著的细胞毒性,尤其对黑素瘤。而且它能抑制所有癌细胞生长,且半生长抑制浓度都小于10 nmol·L - 1 ,这显示其具有潜在的抗癌活性。其在体外对L1210和PC6癌细胞的IC50分别为0. 38和0. 33μmol·L - 1。化合物43 的结构式见图10。
  5. 2 Topo Ⅱ抑制剂 化合物44对TopoⅡ有显著的抑制作用, IC50为17. 0μmol·L - 1 ,其活性比抗癌药物依托泊苷( IC50 = 21. 8μmol·L - 1 )还高。化合物44的结构式见图10。
  6 周期素依赖型蛋白激酶( CDK)抑制剂
  CDK包括CDK1, CDK2, CDK4 等调节子亚单元,在真核细胞周期中起着促进细胞分裂、保证准确分裂的作用。其中, CDK1是普遍存在于所有有机体中的一个重要调节子,在细胞分裂周期的G2 /M转变中起着重要的作用。因此, CDK1 抑制剂能够特异性地使细胞停止于M期,从而抑制细胞增殖,达到抗癌目的。
  苯并咪唑衍生物45 能有效地抑制CDK1,其IC50为23 nmol·L - 1。其对Hela宫颈腺癌、A375恶性黑色素瘤和HCT2116结肠癌细胞增殖也有抑制作用,半抑制浓度分别为1. 7, 0. 87 和0. 55μmol·L - 1 ; 同时还能抑制VEGF22 激酶, 其IC50 为1. 7μmol·L - 1 ,而且对VEGF22 激酶的选择性比CDK1强60倍。化合物45的结构式见图11。


  



  7 肿瘤耐药逆转剂
  肿瘤细胞中的P-糖蛋白( P-glycop rotein, P-gp )过表达导致多药耐药(multidrug resistance, MDR) ,是目前肿瘤化疗的一大障碍。P-gp 介导的药物外排是一个能量依赖性的过程,可以被某些逆转剂所抑制,因此通过联合使用适当的P-gp 抑制剂,可有效地提高肿瘤细胞内化疗药物的蓄积浓度,从而达到提高化疗效果的目的。
  2, 4, 52多芳基取代的咪唑化合物46是有效的P-gp 介导的多药耐药逆转剂。其中, 化合物46a(OC1442093)本身没有细胞毒性,在低剂量下能逆转淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌以及结肠直肠癌细胞对抗肿瘤药物阿霉素、紫杉醇、长春碱的耐药性,同时能抑制肿瘤细胞的生长, 其半数有效量(ED50 )为0. 05μmol·L - 1。体内试验表明具有较好的药动学性质,其半衰期为2. 79 h,生物利用度为41%。另一咪唑化合物46b (FG020327)在体外具有较强的MDR逆转活性,通过增加MDR细胞内抗癌药物的累积和抑制P2gp,从而逆转MDR。化合物46的结构式见图11。
  8 其他咪唑类抗癌化合物
  8. 1 考布他汀( CA24)衍生的咪唑类化合物 考布他汀是抗有丝分裂剂,其类似物47具有抗微管活性,并对NCI-H460和HCT15癌细胞株有抗增殖作用。另一类似物48也具有血管生成抑制活性,并对癌细胞有细胞毒作用。其中,化合物48b和48c的细胞毒性比考布他汀大,在剂量浓度低于最大耐受浓度下,也能对肿瘤新血管系统有抗血管分裂活性。因此,类似考布他汀的咪唑衍生物将成为设计新型血管生成抑制剂的先导物。化合物47和48的结构式见图12。


  



  8. 2 含三氮烯的咪唑类化合物 三氮烯咪唑类是在研究一系列嘌呤生物合成抑制剂过程中发现的,具有抗肿瘤的作用。其作用机制是:经体内代谢转化产生的甲基叠氮离子具有烷化活性,能使核酸鸟嘌呤的N′位甲基化,从而达到抗肿瘤的作用。如临床上用达卡巴嗪( dacarbazine, DTIC, 49)的枸橼酸盐作静脉注射,主要治疗黑色素瘤。化合物49的结构式见图12。
  8. 3 苯并咪唑类化合物 苯并咪唑衍生物具有广泛的生物活性,如抗寄生虫、抗病毒、抗癌等,尤其对各种癌细胞具有高的细胞毒性。本实验室在其结构上引入糖,得到D-葡萄糖衍生的二苯并咪唑衍生物50,其糖的多羟基不但增加了化合物的水溶性,而且该化合物对肺癌(NCI-H460)和乳腺癌(MCF-7)等有显著的抑制活性,尤其对细胞生长有87%的抑制作用。化合物50的结构式见图12。2-芳基苯并咪唑-4-酰胺化合物NU1070 ( 51a )是一种有效的DNA修复多聚酶抑制剂,能充当放疗和特定类型化疗的耐药修饰剂。取代其2-芳基的对位,所得化合物51b和51c的抑制活性与NU1070相当,代谢稳定性和水溶解性比NU1070更好,对人体结肠直肠癌细胞株也显示好的活性。该类化合物可能将成为细胞毒类药物替莫唑胺的替代者。化合物51的结构式见图12。
  有机氨基甲酸酯衍生物具有抗癌活性,往往被设计为前药。其苯并咪唑衍生物52 能抑制细胞生长,在IC50 1μmol·L - 1下也能有效地抑制鼠白血病L120 细胞株。这种生长抑制作用与有丝分裂纺锤中毒素有关。化合物52 的结构式见图12。
  8. 4 咪唑金属配合物类 自铂配合物作为抗癌药物应用于临床后,引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的广泛关注。许多研究表明一些非铂类金属配合物也具有细胞毒素活性和抗癌作用,如苯并咪唑镍配合物53 对人白血病细胞U937、巨噬细胞Raw264. 7、人子宫颈癌细胞Hela和人肝癌细胞Lo2有细胞毒性,能显著抑制人白血病细胞U937 和巨噬细胞Raw264. 7的生长。其主要通过抑制碱基切除修复和核苷酸切除修复而使DNA修复,使其能重新执行原来的功能,达到抗癌的作用。化合物53的结构式见图13。


  



  8. 5 偕二膦酸咪唑类 唑来膦酸(54)是一个新型咪唑取代的偕二膦酸,能有效地抑制破骨细胞介导的骨吸收。临床上大范围用于良性和恶性骨病,包括骨质疏松症、佩吉特骨病以及肿瘤诱导的骨自溶症,它比所有其他应用在体内外临床试验的化合物更有效。大量临床证明,唑来膦酸能降低和延缓实体瘤患者的骨骼并发症的发生,如乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、肾脏癌等。唑来膦酸在抑制骨丢失的同时,伴随着抑制雌激素和雄激素。所以,其也可以治疗乳腺癌或前列腺癌。化合物54的结构式见图13。
  9 结语
  综上所述,咪唑类化合物在抗癌领域显示了宽广的发展潜力和良好的发展前景。咪唑类化合物作为抗癌药物的研究日益活跃,并取得显著成果,已有一些咪唑类抗癌药应用于临床,这吸引和鼓励无数科技工作者从事该领域研发。目前,咪唑类化合物作为抗癌药物存在药动学性质差、细胞毒性大等特点,根据其抗癌的结构特点及其构效关系,并借助计算机辅助设计和利用化学方法在一些先导化合物的结构基础上进行改造,将有望获得结构新颖、靶向性强的高效低毒咪唑类药物。随着研究的深入,必将有越来越多的咪唑类抗癌药物应用于临床,造福于癌症患者。


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